술과 관련된 신경생물학적 연구의 역사

알코올과 신경생물학적 연구의 역사

History of Neurobiological Studies in Alcohol Research

Looking at publications from the early 1970s, one is struck by the lack of research on alcohol’s actions on the brain. However, closer consideration shows that there also was a lack of neurobiology research in general; moreover, most of the techniques critical to modern neuroscience were not available in 1970. Behavioral genetics and electrophysiological recording from slices of brain tissue were in their infancy, and other tools (e.g., recombinant receptors, patch­clamp recording, single­channel analysis, microdialysis, gene expression measurement, and recombinant inbred mice) that commonly are used today simply did not exist. What research areas were emerging in the 1970s and how have they contributed to the success of alcohol research over the past 40 years?

1970 년대 초반의 간행물을 살펴보면, 알코올에 대한 두뇌 연구에 대한 연구가 부족하다는 것을 알 수 있습니다. 그러나, 더 면밀하게 고려해 보면 일반적으로 신경생물학 연구의 부족이 있었다는 것을 알 수 있습니다; 게다가 현대의 신경 과학에 중요한 기술 대부분은 1970 년에 이용 가능하지 않았습니다. 뇌 조직 조각으로부터의 행동 유전학 및 전기 생리학적 기록은 초기단계였고 다른 도구들 (재조합 수용체, 패치 클램프 기록, 단일 채널 분석, 미세 투석, 유전자 발현 측정 및 재조합 근친 교배 마우스)은 존재하지 않습니다. 어떤 연구 분야가 1970 년대에 발전하기 시작했으며 지난 40 년간 알코올 연구의 성공에 어떻게 기여 했을까요?

The Role of Acetaldehyde(아세트알데히드)

One prescient idea was that the primary breakdown product of alcohol, acetaldehyde, rather than the alcohol itself (i.e., ethanol), may have a key role in brain changes produced by chronic alcohol consumption. The observation that opiates in the poppy plant are produced in a chemical reaction called condensation from dopamine and acetaldehyde led to the hypothesis that excessive alcohol consumption might generate sufficient acetaldehyde in the brain to allow condensation with biogenic amines including dopamine, serotonin, and norepinephrine to produce psychoactive alkaloids such as salsolinol. These ideas first were developed in a series of articles from the laboratory of Virginia Davis, including articles published in Science and Nature (Davis and Walsh 1970; Yamanaka et al. 1970). The idea that alcohol is only a “pro­drug”and that acetaldehyde is the effective agent has a boomerang quality because it is discarded every few years, only to return later. In fact, evidence continues to accumulate that alcohol consumption can result in brain acetaldehyde levels that may be pharmacologically important (Deng and Deitrich 2008). However, the role of acetaldehyde as a precursor of alkaloid condensation products is less compelling. Lee and colleagues (2010) concluded that alcohol consumption does not result in production of salsolinol; however, initial studies by other researchers have provided some evidence that another alkaloid, tetrahydropapavroline, may be formed in the brain from ethanol and has important pharmacological properties—bringing the discussion full circle to Davis’ proposal of 40 years ago.

한 가지 선구자적 아이디어는 알코올 자체 (즉, 에탄올)보다는 알코올, 아세트 알데히드의 주요 분해 생성물이 만성 알코올 소비에 의해 생성 된 뇌 변화에 중요한 역할을 할 수 있다는 것이었습니다. 양귀비 공장에서 아편 제조가 도파민과 아세트 알데히드로부터의 응축이라고 불리는 화학 반응으로 진행된다는 것으로 미루어 볼 때, 과도한 알코올 섭취로 도파민, 세로토닌, 노르 에피네프린을 포함한 생체 아민과의 응축을 통해 뇌에 충분한 아세트 알데히드가 생성 될 수 있다는 가설이 나옵니다. 이러한 아이디어는 과학과 자연에 발표 된 논문을 포함하여 버지니아 데이비스 (Virginia Davis) 연구소의 일련의 연구에서 처음 제기되었습니다 (Davis and Walsh 1970; Yamanaka 외 1970). 알코올은 단지 "프로 드럭"이며 아세트 알데히드가 효과적인 제제라는 생각은 부메랑 품질을 지니고 있습니다. 왜냐하면 그것이 몇 년에 한 번씩 버려지기 때문입니다. 사실, 알코올 소비가 약리학 적으로 중요 할 수있는 뇌 아세트 알데하이드 수준을 초래할 수 있다는 증거가 계속 축적되고있다 (Deng and Deitrich 2008). 그러나, 알칼로이드 응축 산물의 전구체로서의 아세트 알데히드의 역할은 덜 매력적이다. Lee와 동료들 (2010)은 알콜 소비가 salsolinol 생산을 초래하지 않는다고 결론 지었습니다. 그러나 다른 연구자들에 의한 초기 연구는 또다른 알칼로이드인 테트라 하이드로 프로 파프 롤린이 에탄올로부터 뇌에 형성되어 중요한 약리학적 성질을 갖는다는 증거를 제시하여 데이비스가 40 년 전에 제안한 연구를 증명했습니다.

Alcohol’s Actions on Neurotransmitters 신경전달물질

Alcohol’s actions on synaptic transmission essentially were unknown in 1970 and only have been slowly (and sometimes painfully) established during the past decades. One of the first studies showed that ethanol inhibited the release of the signaling molecule (i.e., neurotransmitter) acetylcholine from the cortex (Phillis and Jhamandas 1970); these studies subsequently were extended to show ethanol­related inhibition of release of other neurotransmitters. One of the mechanisms responsible was an inhibition of voltagedependent ion channels (Harris and Hood 1980). These studies initiated exploration of ethanol’s actions on ion channels, which has become central to the neurobiology of alcohol. One prescient study by Davidoff (1973) found that ethanol enhanced neurotransmission using the neurotransmitter γ­aminobutyric acid (GABA) in the spinal cord. This was ignored until the mid1980s (e.g., Allan and Harris 1986), but since then, GABA receptors have emerged as a major target of ethanol’s actions and continue to be an area of intense research interest (Kumar et al. 2009). 

알콜의 시냅스 전달에 대한 작용은 본질적으로 1970 년에 알려지지 않았으며 지난 수십 년 동안 천천히 (때때로 고통스럽게) 확립되어왔다. 첫 번째 연구 중 하나는 에탄올이 피질 (Phillis and Jhamandas 1970)에서 신호 분자 (즉, 신경전달물질) 아세틸 콜린의 방출을 억제했다는 것을 보여 주었습니다. 이들 연구는 이후에 다른 신경 전달 물질의 방출에 대한 에탄올 관련 억제를 나타내도록 확장되었습니다. 신뢰도가 높은 메커니즘 중 하나는 전압 의존 이온 채널의 억제였습니다 (Harris and Hood, 1980). 이 연구는 알코올의 신경 생리학의 중심이 된 이온 채널에서 에탄올의 작용에 대한 탐구를 시작했습니다. Davidoff (1973)의 한 고대 연구에 따르면 에탄올은 척수에서 신경 전달 물질 인 γaminobutyric acid (GABA)를 사용하여 신경 전달을 촉진시켰습니다. 이것은 1980 년대 중반 (예 : Allan and Harris 1986)까지 무시되었지만, 그 이후 GABA 수용체는 에탄올의 주요 작용 목표로 떠오르고 있으며 계속해서 연구 관심이 집중되고 있습니다 (Kumar 외. 2009).

Another receptor now recognized as central to alcohol’s actions is the N­methyl­D­aspartic acid (NMDA) subtype of glutamate receptors. This receptor forms a channel through the cell membrane that upon activation allows the flow of positively charged ions (e.g., Na+, K+, or Ca2+ into and out of the cell). Remarkably, the inhibitory action of alcohol on these key receptors was not identified until 1989 (Lovinger et al. 1989). Another type of channel affected by alcohol is known as calcium­activated potassium channels. These channels now are known to be very sensitive to ethanol and important for alcohol’s actions in animal models, such as the fruit fly Drosophila and round worm Caenorhabditis, as well as in the mammalian nervous system (Treistman and Martin 2009). This was first noted by Yamamoto and Harris (1983) using biochemical measurements, but further progress required development of electrophysiological techniques to measure currents from these channels as well as cloning of the cDNAs encoding a family of channels known as bigconductance K+ (BK) channels. Ethanol’s actions on these channels were not defined until the mid 1990s (e.g., Dopico et al. 1996). 

알코올의 작용의 중심으로 인식되는 다른 수용체는 글루타메이트 수용체의 N 메틸 디 아스파르트 산 (NMDA) 아형입니다. 이 수용체는 활성화시에 양전하를 띤 이온 (예를 들어, Na +, K + 또는 Ca2 +가 세포 내외로 유입)을 허용하는 세포막을 관통하는 채널을 형성합니다. 놀랍게도, 이들 주요 수용체에 대한 알코올의 억제 작용은 1989 년까지 확인되지 않았습니다 (Lovinger et al., 1989). 알코올에 의해 영향을받는 또 다른 유형의 채널은 칼슘 활성화 된 칼륨 채널로 알려져 있습니다. 이 채널은 이제 에탄올에 매우 민감하고 과일 파리 Drosophila 및 원형 웜 Caenorhabditis뿐만 아니라 포유류 신경계 (Treistman and Martin 2009)와 같은 동물 모델에서의 알코올 작용에 중요합니다. 이것은 Yamamoto and Harris (1983)에 의해 생화학 측정을 사용하여 처음 언급되었지만, 이러한 채널로부터의 전류를 측정하기위한 전기 생리 학적 기술의 개발과 bigconductance K + (BK) 채널로 알려진 채널 군을 코딩하는 cDNA의 클로닝이 더 발전되어야했습니다. 이 채널들에 대한 에탄올의 활동은 1990 년대 중반까지 정의되지 않았습니다 (예, Dopico et al. 1996).

The neurotransmitter dopamine now occupies a place of prominence in the neurobiology of alcoholism because acute alcohol exposure activates dopaminergic reward pathways and chronic treatment produces a hypodopaminergic state associated Alcohol Research & Health 128 with dysphoria and, perhaps, relapse (Koob and Volkow 2010). However, dopamine is a relative newcomer to neuropharmacology, and interest in alcohol’s actions on dopaminergic systems developed slowly. A pioneering study (Black et al. 1980) noted decreased dopaminergic function during alcohol withdrawal in mice. Only much later (e.g., Samson et al. 1992) was alcohol self­administration linked to release of dopamine in the nucleus accumbens.

신경 전달 물질인 도파민은, 갑작스럽게 술을 마시면 도파민 계통의 보상 경로를 활성화시키고 만성 치료가 차선 장애 및 아마도 재발을 일으키는 상태로(관련해서 알코올 연구 및 건강지 128에서 다룸) 될 수 있따는 점에서 알콜 중독의 신경 생리학에서 두드러진 자리를 차지하고 있습니다 (Koob and Volkow 2010). 그러나, 도파민은 신경 약리학에 비교적 새로운 요소이며, 도파민 계통에 대한 알코올의 작용에 대한 관심은 천천히 발생합니다. 선구 적 연구 (Black et al., 1980)는 쥐가 알코올을 분해하는 동안 도파민 작용을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이후의 연구에서 (예, 샘슨 (Samson) 등, 1992) 측위 핵에서 도파민의 방출을 감소시키기 위해 알코올을 투여하기도 했습니다.